“实事求是”一词，源自班固《汉书·河间献王传》的“修学好古，实事求是”，其本意是指务实的学风。“实事求是”作为党的思想路线确立下来，是延安整风的一大成果，来之不易。

毛泽东早年参加革命活动时，就非常重视了解实际情况，注意调查研究。在《湘江评论》上，他倡导求实的学风，强调“踏入人生和社会的实践说话”，“引入实际去研究实事和真理”。他与蔡和森等人创建的新民学会一开始就把“真心求学，实意做事”作为选择会员的标准，后来又把“改造中国与世界”作为奋斗的目标。

在湖南长沙求学时，毛泽东多次爬过岳麓山，而山上岳麓书院的门楣上就挂着“实事求是”的匾额，应该说，那个时候这几个字就给这位高个子青年留下了难忘的印象，而且引发了他深入的思考和追求。

大革命时期，党内对风起云涌的农民运动众说纷纭，毛泽东没有简单地赞同或反对，而是深入湖南农村作了32天的调查研究，写出了著名的《湖南农民运动考察报告》。这个报告是实事求是的范例。

1929年，毛泽东写了《关于纠正党内的错误思想》，其中专门批判了主观主义问题，教育党员要“注意社会经济的调查和研究，由此来决定斗争的策略和工作的方法，使同志们知道离开了实际情况的调查，就要堕入空想和盲动的深坑”。1930年5月，他写的《反对本本主义》，提出了“没有调查，就没有发言权”的著名论断。但由于党在理论上不成熟，毛泽东的思想并没有被全党所接受。党内教条主义盛行使党在领导中国革命过程中，在遵义会议之前经受了两次挫折与失败。

为了克服党内教条主义思想的影响，1937年4月至8月，毛泽东亲自为延安抗大讲授马克思主义哲学课程。著名的《实践论》和《矛盾论》两篇哲学著作，就是根据《辩证法唯物论（讲授提纲）》的讲稿的主要部分作出的。“两论”是讲为什么“相结合”和怎样“相结合”的基本道理，即为什么要实事求是和怎样才能做到实事求是的基本道理，为实事求是思想路线奠定了理论基础。

毛泽东在1938年的《中国共产党在民族战争中的地位》和1940年的《新民主主义论》中，明确提出了“实事求是”这个命题。为了进一步确立“实事求是”的思想路线，全党开展了著名的延安整风运动，进一步阐明了实事求是的思想路线。